Якими бувають імунодефіцити та як їх лікують

З перших днів життя і до похилого віку.

Імунна система - це складна мережа взаємодій клітин, тканин, органів і різних вироблених ними речовин. Лейкоцити, лімфатичні вузли та інші лімфоїдні структури та органи, включаючи селезінку, кістковий мозок і навіть мигдалики, формують сильну команду, здатну захистити людину від багатьох загроз. У деяких ситуаціях скоординована робота компонентів імунної системи порушується, що робить організм набагато менш захищеним від захворювань: вони можуть бути пов'язаними з генетичними факторами та бути присутніми в організмі від народження або бути придбаними протягом життя. Про те, якими бувають імунодефіцити та як сучасна медицина бореться з ними, читайте у нашому новому матеріалі.

Знижений імунний статус

Імунна система багатокомпонентна, і порушення нормальної функції або відсутність будь-якої її ланки може суттєво знижувати ефективність імунного захисту. Коли ми говоримо про імунодефіцит, то маємо на увазі стан, при якому організм не може протистояти інфекційним, онкологічним, паразитарним та іншим захворюванням. У пацієнтів з імунодефіцитом будь-якої природи спостерігаються частіше, ніж у здорових людей, інфекційні захворювання (отити, пневмонії, менінгіти, бронхіти і т. д.), і перебіг цих захворювань зазвичай більш тривалий і погано піддається лікуванню класичними антибактеріальними препаратами. Як правило, потрібне введення антибіотиків внутрішньовенно, нерідко в умовах стаціонару. Також, найчастіше, збудники інфекцій, на які хворіють люди з імунодефіцитами, не викликають захворювання у людей з нормальною роботою імунної системи (це т. зв. опортуністичні інфекції - наприклад, вірус Епштейна-Барр, золотистий стафілокок, токсоплазма, кандида та інші ). Крім цього, пацієнти з імунодефіцитами схильні до більш високого ризику розвитку аутоімунних та онкологічних захворювань.

Сучасні стратегії лікування неефективної роботи імунної системи багато в чому спрямовані як на знищення інфекційного агента, так і на підтримку здатності імунітету протистояти патогенам. Наприклад, сучасні дослідники працюють над створенням препаратів, які модифікують Т-клітини так, що вони починають працювати проти певного агента. Саме на цьому принципі заснований метод терапії CAR-T клітинами: в основі технології лежать генетично модифіковані власні Т-клітини організму, які атакують пухлинний антиген. Під час процедури з крові пацієнта виділяють потрібний компонент – Т-клітини; потім ген спеціального рецептора, званий химерним антигенним рецептором (CAR), вбудовується в T-клітини в лабораторних умовах. Модифіковані T-клітини, які, у свою чергу, здатні атакувати ракові клітини та запускати процес їх знищення, вводять пацієнту шляхом інфузії. Ефективність таких препаратів проти певних типів раку досить висока: у 9 із 10 пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом, кому не допомогли інші типи лікування, терапія CAR-T клітинами показала повну ремісію. Проте вчені продовжують працювати над зниженням кількості побічних ефектів, оскільки в деяких пацієнтів така терапія може викликати серйозні запальні та алергічні реакції, а також неврологічні ускладнення. Незважаючи на те, що існує вже кілька зареєстрованих препаратів, висока вартість технології не дозволяє широко застосовувати цю стратегію. Поки що терапія такого типу призначається індивідуально, і прогнозувати початок її широкого росповсюдження складно.

Особливості первинних імунодефіцитних станів

Імунодефіцити прийнято ділити на первинні та вторинні. Менш класичне формулювання має на увазі включення до класифікації фізіологічних імунодефіцитів, під якими мається на увазі зниження ефективності роботи імунної системи у вагітних, у новонароджених і також у людей у стані глибокої старості.

Існує понад 400 описаних видів первинних імунодефіцитів, які різняться за тяжкістю прояву, перебігом та порушеним компонентом імунної системи. Первинні імунодефіцити визначаються переважно генетичними факторами: вони передаються від батьків або пов'язані з певними точковими мутаціями ДНК. Тяжкі варіанти первинних імунодефіцитів виявляються відразу після народження, тоді як деякі, легші стани можуть зовсім не проявитися протягом усього життя людини. Оскільки своєчасна медична допомога може бути життєво необхідна для пацієнтів із вродженими імунодефіцитами, діагностика деяких найважчих варіантів імунодефіцитів входить до скринінгу новонароджених у більшості штатів США та деяких інших країнах.

Класифікувати первинні імунодефіцити прийнято за компонентами імунної системи, функцію яких порушено. Більше половини всіх первинних імунодефіцитів становить первинний імунодефіцит гуморального імунітету: у таких пацієнтів порушено процес формування антитіл. Менш поширені первинні імунодефіцити клітинної відповіді, недостатність білків комплементу та недостатність фагоцитів. Тяжкі прояви імунодефіцитів спостерігаються зазвичай при комбінованих імунодефіцитах (15% від усіх первинних імунодефіцитів): у такому разі страждають і клітинний, і гуморальний компоненти імунної системи, що суттєво порушує здатність організму протистояти будь-яким патогенам.

Для людей з тяжким комбінованим імунодефіцитом будь-яка мінімальна інфекція може стати фатальною. За відсутності невідкладного лікування тривалість життя новонароджених з таким станом не перевищує року, для порятунку дитини з таким станом необхідна трансплантація кісткового мозку протягом перших трьох місяців після народження. Слід зазначити, що сьогодні активно розвивається генна терапія, за допомогою якої для первинних імунодефіцитів з відомою мутацією можуть бути застосовані геннотерапевтичні методи. Принцип їх дії полягає в доставці нового генетичного матеріалу до клітин-мішеней.

Вторинні імунодефіцити

Вторинні імунодефіцити набагато більш поширені. Такі стани можуть бути спровоковані інфекціями, хронічними захворюваннями, препаратами з імуносупресивною дією, недостатністю поживних речовин, а в деяких випадках можуть бути природним станом організму.

Можливо, найвідоміший тип вторинного імунодефіциту - це прогресуюча ВІЛ-інфекція, що вражає CD4-Т-клітини, які відповідають за своєчасне реагування імунної системи на інфекції та формування імунної пам'яті. За відсутності терапії кількість таких клітин стрімко знижується, що може призвести до синдрому набутого імунного дефіциту (СНІД). Класичний прояв СНІД - це розвиток опортуністичних інфекцій та певних типів онкологічних захворювань. Однак сьогодні завдяки розвитку лікарських препаратів люди з діагностованою ВІЛ-інфекцією можуть жити благополучно-тривалість їхнього життя порівнянна з тією ж у здорової людини. Основна проблема терапії таких пацієнтів сьогодні полягає в ускладненнях, пов'язаних із токсичністю антиретровірусних препаратів (препаратів проти ВІЛ). Увага сучасних дослідників спрямована на вирішення цієї проблеми.

Серед інших інфекційних захворювань, що пригнічують імунітет, також виділяють цитомегаловірусну інфекцію, кір та краснуху. У дорослих здорових людей цитомегаловірусна інфекція зазвичай протікає безсимптомно, проте, згідно з деякими дослідженнями, цей вірус активно впливає на Т-клітинний компонент, що підвищує швидкість старіння імунної системи та призводить до зниження можливостей організму формувати імунну пам'ять. Інше захворювання, що впливає на імунну пам'ять - це кір. Вірус кору руйнує В-клітинний компонент імунної пам'яті, що призводить до так званої імунної амнезії. Таким чином, люди, які перехворіли на кір, втрачають весь накопичений імунітет, який вони отримали або після перенесеного захворювання, або після вакцинації. Порушення імунної пам'яті знижує здатність організму швидко розвивати протиінфекційний захист проти збудника, з яким організм зустрічався раніше, що неминуче призводить до повторного розвитку симптомів хвороби. Вірус краснухи особливо небезпечний під час внутрішньоутробного періоду і для новонароджених. Краснуха, перенесена внутрішньоутробно, може серйозно впливати на формування імунної системи дитини і часто проявляється у порушеннях гуморального імунітету в новонароджених. Такі порушення зберігаються протягом усього життя і нерідко потребують замісної терапії.

Важливо зазначити, що до пригнічення роботи імунної системи можуть призводити не тільки інфекції, але також і різні препарати. Іноді прийом таких ліків може бути необхідним для конкретного пацієнта. Так, наприклад, ліки низки цитостатиків, що застосовуються при тяжких формах псоріазу, можуть провокувати пухлинні процеси. Крім того, імуносупресивні засоби приймають люди, які пережили трансплантацію органів. Призначення такої терапії допомагає уникнути процесу, у якому організм атакує донорський орган як чужорідний: реакція організму знижується, що полегшує процес приживлення органу.

Зниженню ефективності роботи організму проти антигенів сприяє, крім іншого, недостатність поживних речовин. Великий відсоток вторинних імунодефіцитів у країнах, що розвиваються, пов'язаний саме з харчуванням: було доведено, що зниження кількості та якості Т-клітин пропорційно скороченню рівня білка в організмі людини. При цьому такі фактори, як куріння, погане повітря або нестача вітамінів, не мають підтвердженого впливу на імунну систему. Як виняток можна виділити вітамін D, який відповідає за засвоєння кальцію і фосфору і безпосередньо діє на різні компоненти імунітету. Однак, куріння чи забруднене повітря сприяють постійному подразненню дихальних шляхів та фоновому запаленню, що у свою чергу знижує поріг чутливості імунної системи, і це суттєво підвищує ризик розвитку хронічних інфекційних та онкологічних захворювань.

Фізіологічні імунодефіцити

Перші місяці життя новонародженого та літній вік – періоди, для яких характерний стан фізіологічного імунодефіциту. Пригнічення імунної системи відразу після переходу зі стерильного внутрішньоутробного світу до нестерильного світу дозволяє новонародженому адаптуватися до величезної різноманітності мікроорганізмів зовнішнього світу та не реагувати на них масивними запальними реакціями. Саме тому пасивний захист у перші дні життя дитині забезпечують імуноглобуліни IgG, отримані від матері через плаценту чи грудне молоко.

Недоношені діти, народжені до 37 тижня гестації, проводять менше часу в утробі і відповідно отримують менше антитіл матері через плаценту. Найчастіше фахівці рекомендують давати їм хоча б кілька крапель грудного молока. Антитіла, які є в молоці матері забезпечують пасивний імунний захист, а також заселяють кишечник, запобігаючи таким станам, як некротичний ентероколіт, ураження глибоких шарів слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (одне із серйозних ускладнень неонатального періоду у недоношених дітей).

У свою чергу, фізіологічні імунодефіцити похилого віку розвиваються через те, що адаптивний імунітет, який працює на формування пам'яті при зустрічі з новими антигенами, втрачає свою різноманітність. Тобто продукція нових Т-клітин значно знижується чи зовсім зупиняється (через т. зв. інволюції тимусу). Причиною імунодефіциту людей похилого віку можуть стати також супутні захворювання. Через те, що імунна система з віком зазнає серйозних змін, виникає більший ризик розвитку аутоімунних процесів, онкології та інфекцій. Крім того, у літньому віці спостерігаються зменшення кількості смакових рецепторів та зниження секреції слини на тлі атрофії тканин, що знижує інтерес до різноманітної їжі. Інакше з віком функціонує і кишечник, внаслідок чого порушується ефективність всмоктування поживних речовин, а відсутність належної їхньої кількості також позначається на ослабленні імунітету. Саме тому як у ранньому, так і в пізньому віці важливо не забувати про вакцинацію (це, наприклад, вакцини від грипу, пневмокока).

Окремий варіант фізіологічного імунодефіциту – це імунодефіцит вагітних. Такий стан характеризується зниженням загального пулу Т та В лімфоцитів та підвищенням активності системи комплементу. Імунна система вагітних трансформується таким чином, щоб запобігти відторгненню генетично чужорідного зародка – таким чином, реактивність імунної відповіді знижується. Цей стан умовно називається імунодефіцитом, хоча насправді він не призводить до розвитку частіших інфекційних захворювань або запальних процесів. Коректніше було б сказати, що імунітет вагітних зазнає серйозних змін, які не впливають на роботу неспецифічного імунітету, але знижують активність локальної цитотоксичної імунної відповіді. Така трансформація дозволяє, з одного боку, зберігати імунний захист вагітної від інфекційних захворювань, але водночас не перешкоджає тканинам зародка та матері вільно взаємодіяти, що призводить до ефективної імплантації та подальшого перебігу вагітності.

Прояв та лікування імунодефіцитів

Сьогодні в деяких країнах серйозні первинні імунодефіцити можуть виявляти за допомогою неонатального скринінгу, тобто в перші дні життя дитини. В інших випадках маніфестація імунодефіцитних станів проявляється у розвитку серйозних тривалих інфекційних захворювань, які погано піддаються антибіотикотерапії та нерідко потребують госпіталізації.

Існує кілька основних шляхів лікування таких станів. Одна з перших та необхідних стратегій при підозрі чи діагностиці важких форм імунодефіциту — ізоляція з метою запобігання дотику до будь-яких інфекційних агентів. Це особливо важливо для кандидатів на трансплантацію кісткового мозку, оскільки відсутність інфекційних та аутоімунних захворювань суттєво покращує прогноз на майбутнє після трансплантації.

Залежно від типу імунодефіциту, а також тяжкості його прояву, обирають різні стратегії з реконструкції імунної системи. До таких стратегій відносяться трансплантація кісткового мозку (орган, в якому дозрівають попередники клітин імунної системи), замісна терапія імуноглобулінами, трансплантація тимусу та генотерапія.

Найбільш широко використовуваним методом лікування важких форм імунодефіцитів тривалий час була трансплантація кісткового мозку. Успішна трансплантація допомагає відновити пул клітин-попередників імунної системи за допомогою донорських клітин, дозволяє імунній системі «переродитися» та почати працювати з усіма необхідними її компонентами. Відшкодування відсутніх або порушених компонентів гуморального імунітету можна провести за допомогою введення імуноглобуліну, але на відміну від трансплантації, при якій людина отримує здорові та працездатні B-клітини, замісна імуноглобулінова терапія повинна проводитися з деякою періодичністю, щоб заповнювати пул антитіл. Трансплантація тимусу підходить тільки для пацієнтів із ізольованим порушенням Т-клітинного компонента імунної системи та застосовується в дуже рідкісних випадках (синдром Ді Георга, дефіцит FOXN1). Сучасна генна терапія поряд з трансплантацією здатна вилікувати імунодефіцити за допомогою генетичної модифікації пошкоджених незрілих клітин імунної системи.

На жаль, метод трансплантації не можна назвати універсальним та абсолютно вірним способом налагодження роботи імунної системи. Варто згадати трагедію Девіда Веттера, дитину в міхурі, яка після народження в 1971 році була поміщена в спеціальний знезаражений бокс, де не стикалася із зовнішнім середовищем. На діагностиці у хлопчика було виявлено важкий комбінований імунодефіцит, і до знаходження донора дитина була змушена жити у стерильному середовищі. Трансплантація пройшла успішно, проте через 12 років після неї у хлопчика розвинулася лімфома Беркітта, спровокована «сховаєвшимся» вірусом Епштейна-Барр, який знаходився в донорському кістковому мозку.

Боротьба з вторинними імунодефіцитами в першу чергу полягає в усуненні причини, через яку виникла імуносупресія: як було описано, це можуть бути інфекційні захворювання, недостатність харчування, прийом деяких препаратів та інше.

Важливо пам'ятати, що інший важливий спосіб захисту людей з імунодефіцитними станами – заходи запобігання розвитку захворювань. До таких методів відноситься вакцинація та профілактичне застосування антибактеріальних, противірусних та антигрибкових препаратів, — різні типи імунодефіцитів потребують різної профілактики. На сьогоднішній день практично всі щеплення, крім живих вакцин, нешкідливі для людей з існуючими порушеннями імунної системи. Ефективність вакцин залежить від ступеня порушення роботи імунної системи, але в багатьох випадках вакцина дозволяє полегшити перебіг хвороби або запобігти їй.

Існують також методи так званої пасивної імунізації - це введення в організм людини готових антитіл. Наприклад, для недоношених дітей існують протоколи щодо введення антитіл проти респіраторно-синцитіального вірусу, що викликає тяжку інфекцію дихальних шляхів, оскільки легені таких дітей виявляються особливо вразливими. Ще один актуальний приклад — пасивна імунізація за допомогою моноклональних антитіл проти тих чи інших видів коронавірусу нового типу: вони можуть вводитись у ранні терміни після маніфестації клінічних симптомів COVID-19 для лікування інфекції або заздалегідь, з профілактичною метою.

Узагальнюючи вищесказане, слід згадати, що існує величезна різноманітність проявів імунодефіцитів. Деякі з них можуть бути викликані генетичними факторами (первинні), інші спровоковані факторами зовнішнього середовища (вторинні). Хоча вторинні імунодефіцити зустрічаються набагато частіше, первинні імунодефіцити нерідко виявляються набагато небезпечнішим станом і вимагають негайної медичної допомоги. Тактика лікування імунодефіциту залежить від його типу: наприклад, боротьба з вторинними імунодефіцитами в першу чергу спрямована на усунення причини цього стану, в той час як ефективна стратегія лікування важких первинних імунодефіцитів включає трансплантацію кісткового мозку або застосування генетичних препаратів. Нові технології, постійні дослідження в галузі імунології та інвестиції в цю область дають великий потенціал для пошуку нових ефективніших терапевтичних стратегій.