Безсмертні черви та нестаріючі черепахи

Безсмертя цікавило людину завжди. Запитаннями «Що таке смерть?» і «Чи повинні всі вмирати?» люди задавалися задовго до давньогрецьких філософів та буддистських уявлень про переродження. З рослинами все зрозуміло: вони ростуть все життя, і нескладно знайти дерево, вік якого перевалив за кілька тисяч років, але у світі тварин такі цифри уявити складно. Незважаючи на те, що технологічний та медичний прогрес суттєво збільшив середню тривалість життя, до реального безсмертя нам ще нескінченно далеко. Але що взагалі таке біологічне безсмертя і чи є на планеті тварини, яким вдається обійти механізми старіння і смерті? Розбираємось із Зоєю Андрєєвою.

Трохи термінології

Перш ніж починати обговорювати безсмертя, треба зрозуміти, що таке смерть і це зовсім не так просто, як може здатися. У цілому нині з визначенням настання смерті проблем зазвичай немає: основним критерієм служить припинення життєдіяльності (хоча й це вірно не для всіх видів!). Але що саме призводить до смерті?

Простої зрозумілої відповіді на це питання насправді немає. Є досить розпливчасті поняття зношеності організму та накопичення помилок у ньому. ДНК взагалі дуже тендітна структура, і природно, що з часом у ній накопичуються помилки, що виникають при реплікації під час поділу клітин. Крім помилок є й інший фактор, що обмежує життя: ДНК з кожною реплікацією зменшується в розмірах.

У мікробіології та клітиннії біології існує навіть поняття "межа Гейфліка" - обмежена кількість поділів клітин живого організму. 1961 року американський мікробіолог Леонард Гейфлік встановив, що для більшості клітин тіла людини, навіть стовбурових, ця межа становить лише 50–52 рази — після півсотні поділів клітини більше не можуть розмножуватися та вмирають.

Якийсь час було незрозуміло, чому відбувається саме так, але в 1980-х роках несподівано виявили, що основні організатори межі Гейфліка — це теломери, дуже маленькі кінцеві ділянки хромосом. Елізабет Блекберн, Керол Грейдер і Джек Шостак, які отримали за своє відкриття в 2009 році Нобелівську премію, з'ясували, що з кожним поділом теломери трохи «зменшується». Річ у тім, що теломери «закривають» кінці хромосом, захищаючи їх від небезпеки некопіювання, і коли клітина реплікує свою ДНК, щоб передати дві копії двом дочірнім клітинам, теломери копіюються в повному обсязі. З кожним поділом вони стають дедалі менші. Це повільний процес — буквально кілька нуклеотидів на поділ, — але він безперервний, і врешті-решт клітина просто більше не може реплікувати ДНК і, як наслідок, ділитися.

Отже, життя обмежують теломери та викликана ними межа Гейфліка. Чи можна її зняти чи хоча б збільшити кількість поділів? Можна! Та ж група, що описала теломери, виявила і фермент теломеразу, що сповільнює процес стирання теломер, і зараз навіть існують експерименти щодо збільшення тривалості життя — щоправда, поки що мишей. У результаті таких експериментів, коли мишам штучно вводили фермент, тривалість життя однорічних мишей збільшилася на 24%, а дворічних — на 13%. Теломераза дозволяє копіювати ті теломерні ділянки ДНК, які при звичайних процесах не копіюються, - і клітини з включеною теломеразою фактично безсмертні. Одним із найсумніших, але поширених прикладів таких клітин є пухлинні клітини — у них цієї межі немає, що дозволяє їм безконтрольно ділитися.

Але є організми, які змогли обійти і межу Гейфліка, і смерть — чи хоч би значно відстрочити її. Для таких організмів ввели термін «зневажливе старіння», коли максимальна тривалість життя настільки величезна, що статистично неможливо розрахувати, коли, власне, організм помирає. І стратегії досягнення безсмертя у таких організмів різні, хоча й базуються на спільних ідеях — використовувати теломеразу і всіма силами уникати статевого розмноження.

Відсутність статевого щастя як плата за безсмертя

Умовно безсмертними можна назвати колонії бактерій: так чи інакше кожна клітина це генетичний клон своєї «матері». Зрозуміло, здебільшого це притягування за вуха, адже бактерія-батько при розподілі зникає, тобто індивідуального організму немає. Повне безсмертя можливе швидше у багатоклітинних організмів, що мають безліч клітин, що постійно оновлюються. Але бактеріальні колонії показують важливу ідею безсмертя, яка у тій чи іншій мірі реалізується в більшості безсмертних організмів.

Насправді довголіття практично завжди корелює з відсутністю статевого розмноження, яке не тільки виснажує організм, але й стирає необхідність у ньому, якщо говорити про еволюційний сенс: якщо організм уже розмножився, то навіщо він потрібний?

Черви планарії (Schmidtea mediterranea) теоретично можуть жити майже вічно, але і вони платять за безсмертя страшну ціну у вигляді відсутності статевого розмноження. Планарії — дуже прості істоти, тому вони діляться майже так само, як і бактерії: розриваючи себе на двох маленьких черв'яків.

Планарії мають приголомшливу здатність до регенерації. Ця здатність забезпечується популяцією плюрипотентних — здатних ставати будь-якими іншими клітинами — дорослих стовбурових клітин, які називаються необластами. Вони можуть створювати всі тканини тіла і при цьому нескінченно самовідновлюються. Необласти постійно підтримують запас всіх клітин тіла планарії, і у тварини буквально немає ні старих, ні хворих клітин. У людини таке оновлення відбувається тільки в деяких органах, наприклад, кишечнику або шкірі. Але планарії оновлюються постійно.

При поділі черв'яка ці клітини беруть на себе роль «зародкових». Планарії мають такі ж консервативні теломірні повтори TTAGGG, як і люди, а їх необласти мають теломеразну активність, яка активується під час регенерації. В цілому все логічно: маленькому черв'яку потрібно багато ділитися і добре рости, відповідно, всі клітини повинні ділитися як би «з нуля». Крім того, було відмічено, що активність теломерази залежить від репродуктивної стратегії черва. Цікаво, що в інших черв'яків, також здатних розмножуватися бесполо, такої ситуації, мабуть, не спостерігається.

Цікаво, що необласти планарії продовжують ділитися навіть за відсутності поживних речовин. Під час голодування планарія сильно зменшується в розмірах - багато частин її тіла скорочують пул клітин, але загальний пул стовбурових клітин не зменшується і продовжує бути життєздатним.

Давньогрецьке життя

Міфічна Гідра була безсмертною - при відсіканні голови в неї відразу виростало відразу дві. Справжня тварина гідра теж, мабуть, вміє не вмирати, користуючись безстатевим розмноженням замість статевого — так само, як і планарії.

У 2014 році в Nature вийшла гучна стаття, в якій автори, крім усього іншого, розрахували, що гідра Hydra magnipapillata може жити протягом 1400 років. Дійсно, гідра живе довго, але тільки в тому випадку, якщо воліє розмножуватися безстатевим способом. Справа в тому, що гідра складається з кількох типів клітин. Поряд з епітеліально-м'язовими є ще й інтерстиціальні (або i-клітини). Таких клітин у гідри дуже багато, і вони не диференційовані, тобто працюють як стовбурові. Ці клітини дозволяють гідрі постійно оновлюватися — грубо кажучи, нічого «старого» у неї просто не накопичується, оскільки вона постійно позбавляється пошкоджених і старих клітин, створюючи нові.

Гамети - клітини, що беруть участь у статевому розмноженні, - теж утворюються з i-клітин, і кожен такий процес, мабуть, трохи знижує потенціал стовбурових клітин, виснажує їх запаси і зрештою виснажує і саму гідру.

Німецькі вчені виявили, що i-клітини можуть так часто та ефективно ділитися завдяки високій активності гена foxO. При виключенні цього гена клітини рано чи пізно переставали ділитися, і гідра починала старіти. Вдалося навіть довести, що регулюванням експресії foxO можна «включити» стовбурову активність у диференційованих клітинах. Є, до речі, дані, що гомологічний ген існує і в людини, щоправда, поки що неясно, наскільки можна їм маніпулювати та впливати на довголіття. Та й по самому foxO є питання: як саме він діє, досі невідомо.

Така ось вічна молодість

Якщо говорити про зневажливе старіння, не можна забувати і про тих тварин, які живуть довго і не старіють, особливо якщо порівнювати їх з «сусідами» за родом чи сімейством. Це і білуги (вони доживають до 100 років і, на відміну від багатьох інших осетрових, не гинуть після нересту), черепахи, і деякі інші.

Неймовірно довго, наприклад, живе європейський омар — і теж користується теломеразою. Зважаючи на все, омару якимось чином вдається підтримувати активність ферменту у всіх клітинах, а не тільки в стовбурових, що дозволяє йому буквально залишатися вічно молодим. Втім, від смерті ця молодість не рятує: річ у тому, що омару, оскільки він росте все життя, треба постійно міняти раковину.

Линяння та вирощування нової раковини — дуже затратний у плані енергії процес, тому у будь-якого омара нехай і через неймовірно довгий проміжок часу, але настане момент, коли сил та ресурсів на вирощування нового панцира більше не буде.

Не старіють, мабуть, і деякі види черепах. Гігантські черепахи можуть доживати до 200 років, і навіть у віці близько 100 вони непогано розмножуються - при цьому їх кладки часто навіть більші, ніж у молодших особин.

І для вчених, які вивчали довге життя черепах, не стало відкриттям, що і тут вся справа в активності теломерази — виявилося, що у черепах-довгожителів швидкість укорочення теломерів значно нижча, ніж у інших, не таких везучих видів. Крім того, черепахи швидко і рішуче позбавляються всіх «неправильних» клітин, використовуючи програмовану клітинну смерть — апоптоз. Апоптоз - це, по суті, клітинне самогубство, коли організм хімічно дає клітині сигнал самознищення. Така стратегія може здатися надмірною (адже хворі клітини здебільшого і так у якийсь момент загинуть), але насправді вона вкрай ефективна, оскільки дозволяє в зародку придушити такі процеси, як рак.

Нарешті, у черепах, мабуть, є ще один прийом - дуже стійкі ферменти. Принаймні коли клітини черепах обробляли хімічними речовинами з метою порушити реплікацію ДНК, вони не реагували на втручання і продовжували ділитися як завжди. Як вони це роблять, тільки потрібно з'ясувати.

Ще один дивовижний приклад життя в стилі «вічно молодий, вічно п'яний» — гризуни із забавною видовою назвою голі землекопи. Вони живуть не надто довго — близько 30 років (хоча, порівняно з тривалістю життя інших гризунів, це феноменально багато).

Цікаві вони з іншої причини: землекопи в буквальному значенні слова майже не старіють і не хворіють. У літературі навіть є припущення, що землекопи в принципі не страждають на ракові захворювання! При цьому клітинне старіння вони мають. Вчені вважають, що навіть старіючі та хворі клітини у землекопів упорядкованіші — їх гени працюють краще, а метаболізм менш хаотичний, ніж у старіючих клітин інших гризунів, наприклад мишей. Механізм регулювання активності генів землекопів дуже точний і систематизований, але чому і як це відбувається, поки що неясно.

Нескінченне колесо

Є у тваринному світі є приклад реального безсмертя. Це медузи Turritopsis dohrnii, і вони "переробили" свій життєвий цикл. Щоразу, досягнувши статевозрілого віку, медуза перетворюється на поліп. Поліп росте і врешті-решт утворює медузу і весь цикл повторюється заново.

У звичайному життєвому циклі гідрозою медузи плавають у товщі води, дозрівають, а потім виробляють гамети. Запліднені яйцеклітини розвиваються і стають маленькими личинками, які називаються планулами. Через якийсь час планули опускаються на дно, приростають, і з'являється колонія поліпів — а від них брунькуються нові медузи, які знову піднімаються в товщу води. Але деякі медузи «обдурюють» цикл життя — вони стають поліпом без статевого розмноження та вироблення гамет. Зазвичай це відбувається при стресі — коли навколо мало поживних елементів чи є хижаки, то чого розмножуватися (забавно, що в експериментальних умовах медуз щипали за боки)?

Спочатку новина про те, що медузи можуть бути фактично безсмертними, прокручуючи послідовність стадій щоразу, викликала неабиякі суперечки. Занадто сильно це суперечило загальним законам природи, в якій у всього є свій час, а диференціювання клітин не можна повернути назад.

Але медузи справді виявилися такими собі Мері Сью від тваринного світу — навіть диференційовані вже клітини при поверненні в стадію поліпа дедиференціюються в стовбурові клітини і можуть розвиватися зовсім іншим шляхом.

Молекулярні, біохімічні та інші дослідження дозволили науці виявити ті самі місця в ДНК, в яких виникають критичні помилки, що ведуть до старіння. Вдалося виявити і фермент, що дозволяє цих помилок уникнути, і кілька стратегій, завдяки яким ряд тварин живе якщо не завжди, то принаймні максимально довго. Погана новина полягає в тому, що розмножуватися безполо більшість вищих тварин не може. Хороша — у тому, що теломераза активно досліджується, і нехай поки що життя змогли продовжити лише мишам, але можна не сумніватися: у якийсь момент вчені зможуть змусити фермент працювати і для інших істот, наприклад, у людей.