Що хорошого сталося у 2023?

Думаєте, 2023-го не було нічого хорошого? Загалом саме торік у світі з'явилося рекордно багато проривних ліків. Ожиріння, рідкісні захворювання крові і навіть хворобу Альцгеймера тепер можна лікувати (з різною ефективністю — але все ж таки!).

2023 став одним з рекордних за кількістю нових ліків: до 25 грудня Управління з контролю за продуктами харчування та ліками США (FDA) схвалило 57 нових препаратів: 33 низькомолекулярних ліків, чотири РНК-препарати і 20 біопрепаратів. Якщо додати до цього вісім нових ліків на основі генної та клітинної терапії та чотири нові вакцини, то сумарні 69 схвалень - це абсолютний рекорд за весь час існування FDA.

Майже половина ліків (34) – препарати для лікування рідкісних захворювань, третина – перші у своєму класі, тобто препарати з новим механізмом дії. 32 препарати (46%) розроблені не великими фармацевтичними компаніями, а біотех-стартапами.

Частина 1

Найпомітніші схвалені препарати, які обіцяють трансформувати медицину та охорону здоров'я

Завершились дослідження революційних препаратів проти ожиріння

Безперечно, найпомітніші новини у 2023-му були пов'язані з препаратами для лікування цукрового діабету 2-го типу та ожиріння, яким пророкують мегаблокбастерне майбутнє. Журнал Science назвав їх науковим проривом року.

Ожиріння є у більшості людей у розвинених країнах, воно підвищує ризик інсультів, інфарктів міокарда, діабету 2-го типу, онкологічних та інших захворювань. Довгий час спроби створити досить безпечні препарати для лікування ожиріння не були успішними. Ситуація змінилася лише у 2014 році, коли препарат ліраглутид (розробка датської компанії Novo Nordisk), створений для лікування діабету 2-го типу, був схвалений FDA як засіб ще й проти ожиріння. А справжня революція в цій галузі почалася 2021-го, коли FDA схвалило проти ожиріння покращену версію ліраглутиду — семаглутид. Прийом цього препарату протягом 16 місяців давав у середньому 15% зниження маси тіла в учасників дослідження – це дуже вражаючий результат.

Попит на препарат настільки високий, що виник серйозний дефіцит, і Novo Nordisk довелося відкривати нові виробничі потужності, а капіталізація компанії перевищила ВВП її рідної Данії.

У 2023 році вийшли результати дослідження семаглутиду на 17 тисячах пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням та серцево-судинними ускладненнями. Виявилося, що препарат у порівнянні з плацебо на 20% знижує ризик інфарктів міокарда, інсультів, ймовірність померти від серцево-судинних причин (сумарно - головні небажані серцево-судинні явища, major adverse cardiac events, MACE). Цей показник цілком на рівні інших препаратів для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань (що незвичайно для ліків, головне завдання яких – боротьба з ожирінням).

Семаглутид - це синтетичний агоніст GLP-1 рецепторів, він впливає на засвоєння їжі, метаболізм, відчуття ситості. Але це не єдиний препарат такого класу, який отримав схвалення останніми роками. Компанія Eli Lilly також розробила препарат тирзепатид, що діє як на рецептори GLP-1, так і на рецептори ще одного пептиду, GIP. Така подвійна дія дозволила досягти ще більшого зниження ваги — в середньому на 20%. Тирзепатид, раніше схвалений для лікування діабету 2-го типу, 2023 року отримав схвалення і для ожиріння.

Є передумови, що препарати цього класу можуть впливати як на травну систему, так й на інші органи — нирки, печінку тощо, до потенційного лікування алкогольної залежності.

У розробці знаходяться вже потрійні інгібітори рецепторів GLP-1 і GIP, які торкаються ще одного аналогічного рецептора, GCGR. Крім того, досліджуються пероральні аналоги пептидів (у формі таблеток), які суттєво зручніші, ніж (поки що) більш поширені підшкірні препарати (у формі уколів).

Однак у бочці меду є ложка дьогтю.

• Частина пацієнтів не переносить препарат – у них розвиваються нудота, діарея та інші побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.
• Є побоювання і щодо довготривалої безпеки — у тварин спостерігалися випадки раку щитовидної залози, можливий розвиток панкреатиту, є побоювання з приводу суїцидальних нахилів. Проте лікарі та регуляторні агенції постійно збирають інформацію та проводять додаткову оцінку співвідношення користі та ризику.
• Препарати поки що досить дорогі — понад тисячу доларів за місячний курс — і показані лише пацієнтам з індексом маси тіла понад 27.
• Хоча, за правилами, вони повинні призначатися лікарем, відомо, що багато людей, які бажають схуднути, колють собі самостійно.
• Ще один недолік препаратів цього класу – необхідність довічного застосування. Так, вже відомо, що через рік після відміни препарату пацієнти набирають назад у середньому дві третини втраченої ваги, а серцево-судинні показники повертаються до рівня до початку лікування.

Проте, незважаючи на всі складнощі, прогнозований обсяг ринку для препаратів такого класу майже 80 мільярдів доларів до 2030 року. Поки що незрозуміло, як системи охорони здоров'я та страхові компанії впораються з покриттям цих витрат, проте треба враховувати, що ці витрати, навіть дуже значні, швидше за все, будуть виправдані. Так, відомо, що лише в США надмірні витрати на лікування хвороб, пов'язаних з ожирінням, становлять близько 170 мільярдів доларів на рік (значення для 2019 року).

З'явилися перші ліки проти хвороби Альцгеймера - з поки невеликою, але помітною ефективністю

Хвороба Альцгеймера - страшний недуг, що вражає в основному людей похилого віку і призводить до швидкої деградації розумових здібностей, порушень пам'яті і в результаті до передчасної смерті. Причини хвороби досі достеменно не відомі, а механізм розвитку вивчений недостатньо, щоб створювати більш-менш ефективні ліки.

Ще на початку 1990-х було відмічено, що в мозку багатьох хворих накопичуються пептидні агрегати, так звані амілоїдні бляшки, і почалася розробка ліків, спрямованих на зниження їхньої кількості. Однак ціла низка таких препаратів-кандидатів провалилася у клінічних дослідженнях: навіть якщо їм вдавалося знизити вміст бляшок у мозку, це не покращувало когнітивні здібності пацієнтів.

У січні 2023 року прискорене схвалення отримав препарат — леканемаб компаній Biogen/Eisai, а в липні його схвалення стало повним, тому що виробник надав дані третьої фази клінічних досліджень. Важливо, що це перші ліки проти хвороби Альцгеймера, які показали статистично значуще поліпшення за шкалою деменції порівняно з плацебо. Щоправда, скептики відзначають, що клінічний результат виявився не надто вираженим: погіршення настали і в групі леканемабу, і в групі плацебо. Різниця між групами на момент закінчення 18 місяців спостереження склала 0,45 бала, що не так вже й багато.

Незрозуміло, чому дослідники спочатку встановили такий низький поріг клінічної значущості, що він дозволив препарату пройти схвалення, адже попередні дослідження показували, що відмінності мають бути не менше одного-двох балів. У реальних умовах 0,45 бала можуть перетворитися на зовсім незначну перевагу. Якби препарат був абсолютно безпечним, це було б півбіди — але застосування всіх антиамілоїдних антитіл асоційоване з рідкісними випадками набряку мозку, що іноді призводить до смерті.

На п'яти леканемабу настає донанемаб від Eli Lilly, який показав зниження на 0,7 бала за тією самою шкалою порівняно з плацебо. У січні FDA відхилило заявку компанії на прискорену реєстрацію на підставі даних другої фази клінічних досліджень — через недостатню кількість пацієнтів, які брали у ній участь. Проте компанія зібрала потрібні дані та подала документи на реєстрацію, і рішення FDA очікується найближчим часом.

Деякі аналітики вважають, що до 2028 року ці два препарати продаватимуться на 12,9 мільярда доларів на рік. Наскільки вони виявляться успішними у реальному застосуванні — покаже час, але це у будь-якому разі важливий крок, який допомагає просунутися у розумінні патогенезу хвороби.

З'явилися перші вакцини від респіраторно-синцитіального вірусу

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) викликає звичайну застуду та інфекції нижніх дихальних шляхів у дорослих людей, але може бути смертельно небезпечним для новонароджених та літніх людей. За підрахунками американського Національного інституту алергії та інфекційних захворювань, від захворювання вмирає близько 160 тисяч людей щороку. Ще в 1960-х фармкомпанії намагалися розробити вакцину проти RSV, але препарат тільки погіршував перебіг хвороби і привів до смерті двох дітей. Після десятків провалів до 2010-х років науковий прогрес дозволив створити безпечні та ефективні вакцини — і в 2023 році вони нарешті були остаточно перевірені та схвалені до застосування.

Успіху вдалося досягти відразу двом компаніям: GlaxoSmithKline з препаратом Arexvy, схваленим для людей старше 60 років, і Pfizer, який для своєї вакцини Abrysvo домігся схвалення і для літніх, і для вагітних - в останньому випадку для профілактики RSV у новонароджених. Ефективність обох вакцин досить висока: ризик розвитку тяжкого респіраторного захворювання знижується на 94% для Arexvy, на 86% для Abrysvo у літніх та на 82% у новонароджених після імунізації вагітних.

Moderna також створила свою вакцину проти RSV на тій же платформі, що використовувалася для вакцин проти ковіда, і продемонструвала у клінічному дослідженні ефективність 83,7% та високу безпеку (на відміну від двох інших вакцин, у дослідженні не було випадків енцефаломієліту та синдрому Гієна- Барре). Її схвалення очікується 2024 року.

Для новонароджених вакцинація недоступна, тому що у них ще не виробляється достатньої імунної відповіді, але вже багато років є опція пасивної імунізації за допомогою антитіла «Сінагіс» (палізізумаб, AstraZeneca). 2022 року в ЄС, а 2023-го в США схвалено його покращену версію «Бейфортус» (нірсевімаб), розроблену AstraZeneca спільно з Sanofi. На відміну від «Синагісу», який має вводитися щомісяця, однієї ін'єкції нового препарату достатньо для захисту від інфекції на рівні 70–75%, тому в США його вже рекомендують дітям до восьми місяців.

2023-й - рік успіхів у генній та клітинній терапії

2023 рік продовжив тенденцію 2022-го щодо схвалень регуляторами препаратів у галузі генної та клітинної терапії — нового типу ліків, з якими пов'язують надії на лікування багатьох рідкісних і не настільки рідкісних захворювань.

Перше схвалення генного редагування

Найбільш значущим стало схвалення терапії серповидно-клітинних порушень компаній CRISPR та Vertex – це перший препарат, отриманий за допомогою геномного редагування методом CRISPR/Cas9.

Одночасно з CRISPR/Vertex в США була схвалена і генна терапія тих же серповидно-клітинних порушень від компанії Bluebird bio (одного з піонерів у галузі генної терапії). Цікаво, що CRISPR/Vertex встановили ціну на препарат у розмірі 2,2 мільйона доларів за ін'єкцію, тоді як Bluebird – 3,1 мільйона. Це при тому, що недержавний інститут ICER, який займається фармакоекономічним аналізом у США, підрахував, що з погляду співвідношення витрат та ефективності виправдана ціна на обидва препарати лежить у діапазоні від 1,35 до 2,05 мільйона доларів.

Як препарати ділитимуть ринок, поки що незрозуміло, у кожного з них є переваги та недоліки. Так, у Bluebird довший період спостереження за пацієнтами і є досвід комерціалізації продукту з бета-таласемії. Проте разом зі схваленням на компанію чекав неприємний сюрприз: продукт отримав попередження в чорній рамці про небезпеку розвитку вторинних онкогематологічних захворювань. Дійсно, в ході клінічних досліджень два пацієнти захворіли на гострий мієлоїдний лейкоз, хоча потім ці випадки стали вважатися не пов'язаними з терапією. У CRISPR теж існує теоретичний ризик нецільового редагування геному, хоча на практиці такого поки що не спостерігалося. Згідно з опитуваннями, 60–80% лікарів не бачать практичної різниці між двома терапіями.

Як би там не було, ці схвалення — важлива віха і для пацієнтів із серповидно-клітинними порушеннями, які отримують можливість відмовитися від постійних переливань крові та хворобливих нападів завдяки лише одному уколу та для генної терапії в цілому. Серповидно-клітинна анемія — набагато поширеніша хвороба, ніж хвороби, проти яких реєструвалися генні терапії раніше, так що йдеться про розширення можливостей нового підходу.

У березні 2024 року очікується рішення FDA з приводу терапії CRISPR/Vertex за схожим показанням - бета-таласемії. Препарат Bluebird вже отримав схвалення щодо нього у 2022-му.

Як серповидно-клітинна анемія, так і бета-таласемія викликані дефектом гена, що кодує бета-ланцюг гемоглобіну. І Bluebird, і CRISPR/Vertex змінюють виділені у пацієнта клітини, а потім вводять їх назад. Але у разі Bluebird у клітини вводять нормальну копію гена, що кодує бета-ланцюг гемоглобіну, а у випадку CRISPR/Vertex «ламають» ген, який відповідає за мовчання гена фетального гемоглобіну. В обох випадках пацієнту потрібно робити досить тяжку хіміотерапію, щоб «очистити місце» для змінених клітин, що обмежує застосування лише важкими випадками хвороби.

Гель із генною терапією на основі вірусу герпесу

Цікавий випадок застосування генної терапії - топічний продукт компанії Krystal Biotech для лікування одного з різновидів бульозного епідермолізу.

По-перше, це перша схвалена генна терапія, яка є гелем, а не ін'єкцією.
По-друге, на відміну від інших генотерапевтичних продуктів, які переважно використовують аденоасоційовані віруси для доставки генетичних конструкцій до клітин людини, продукт Krystal використовує вірус герпесу.
Це цікаве рішення, враховуючи причину дистрофічного бульозного епідермолізу: при цьому різновиді хвороби в клітинах шкіри не працює ген колагену-7, а вірус герпесу якраз «заточений» на те, щоб заражати клітини шкіри. Відсутність колагену-7 призводить до відшаровування та пошкодження шкіри при найменшому терті, що загрожує постійними інфекціями, підвищує ризик розвитку раку шкіри та передчасної смерті. Тому бульозний епідермоліз також називають «хворобою метелика».

Терапія Krystal, на відміну інших генних терапій, не одноразова, а вимагає постійного нанесення, раз на тиждень. Справа в тому, що вірус герпесу, який використовується для доставки генетичної конструкції клітинам, не здатний розмножуватися. У дослідженні на 31 пацієнті рани закрилися у 65% пацієнтів, порівняно з 26% у групі плацебо. Компанія повідомила, що терапія коштуватиме 631 тисячу доларів на рік.

Генний препарат проти міодистрофії Дюшена

Міодістрофія Дюшена - міцний горішок для фармкомпаній. Вона викликається мутаціями в дистрофіні білку — це один з білків, який необхідний для функціонування м'язів, і за сумісництвом найбільший білок в організмі людини. Дефекти дистрофіну призводять до прогресуючої м'язової слабкості, хворі рідко доживають до 40 років. Починаючи з 2016 року з'являються кандидати в препарати для лікування хвороби, але поки жодному не вдалося досягти серйозної затримки розвитку симптомів.

У червні 2023 року компанія Sarepta отримала прискорене схвалення FDA для першої генної терапії міодистрофії Дюшена. Новий препарат є геном мікродистрофіну (усічена версія білка дистрофіну), упакований у вірусну білкову оболонку (капсид) AAVrh74, яка служить засобом доставки (вектором) гена в м'язи. Після внутрішньовенного введення вектор розподіляється у тканині, і в м'язах починається експресія мікродистрофіну, який компенсує нестачу нормального дистрофіну.

Прискорене схвалення видається на умовах продовження клінічних досліджень і за позитивних результатів може бути зміненим на повне. Якщо результати виявляться негативними, схвалення можуть відкликати. У жовтні Sarepta опублікувала результати випробувань, де первинна кінцева точка (різниця з плацебо в балах за шкалою моторних функцій) не досягла статистичної значущості. Тобто формально дослідження провалилося. Проте всі вторинні точки вказують на деяку перевагу препарату над плацебо. Компанія планує подати ці дані до FDA і отримати у майбутньому повне схвалення. Втім, навіть із прискореним схваленням виробник має право продавати ліки, а ціна на нього встановлена висока — 3,2 мільйони доларів.

Для Sarepta подібна стратегія – звичайна справа.

У 2023 році з'явилися перші «мікробіомні пігулки»

В останні роки багато говорять про мікробіом людини як про важливу складову у здоровому та хворому стані. З'являються дослідження впливу кишкового мікробіома буквально на все: від раку до аутизму. Однак незважаючи на велику кількість інформації, в більшості випадків поки неясно, як влаштований причинно-наслідковий зв'язок і як впливати на мікробіом, щоб поліпшити стан хворих.

За одним винятком – рекурентна інфекція Clostridioides difficile. Це умовно-патогенна бактерія, яка в нормі живе у кишечнику, не викликаючи проблем. Але при прийомі антибіотиків, особливо в лікарняних умовах, коли людина приймає одразу кілька препаратів, бактерія може активізуватися, розмножитися та спричинити важку діарею та запалення кишечника аж до смерті. Лише у США від цієї інфекції помирає 20 тисяч людей на рік.

Ще у 2013 році невелике дослідження показало, що лікувати рекурентну інфекцію C. difficile можна за допомогою фекальної трансплантації, тобто пересадки калу. Фекальна трансплантація - давно відомий метод, вперше описаний аж у IV столітті у Китаї. Зараз у США та Європі створено цілі сховища калу, куди його можуть здати здорові добровольці. І хоча у 2022 році FDA вперше випустило дозвіл на використання продукту з пересадки калу (піонером стала компанія Ferring), така терапія досі не надто технологічна.

Інша компанія, Seres, нещодавно пішла якраз більш технологічним шляхом, який успішно завершився схваленням у 2023 році. Її продуктом є очищені бактерії, виділені з калу здорових донорів, які упаковані в капсулу для перорального застосування - на відміну від фекальної трансплантації, яка, як правило, відбувається ректально. Незважаючи на перші невдачі у клінічних дослідженнях, компанія не розгубилася, збільшила дозу препарату та провела дослідження третьої фази, яке виявилося успішним. Серед пацієнтів, які приймали препарат, через вісім тижнів лише у 12% інфекція C. difficile рецидивувала, тоді як у плацебо-групі таких було 40%. Безпека лікування не відрізнялася від плацебо.

Для комерціалізації Seres вступила у співпрацю зі швейцарським харчовим гігантом Nestlé, який вже продає пробіотики та харчові волокна.

На жаль, інші мікробіомні препарати поки не показали достатньої ефективності, хоча їх намагалися дослідити з метою боротьби із запальними захворюваннями кишківника, аутизмом та ожирінням. Але спроби продовжуються, досліджень мікробіома все більше, і можливо нові препарати цього типу не за горами.

Перший препарат проти тяжкого порушення зору – географічної атрофії

На якийсь час відвернемося від передової терапії і переключимося на більш «звичайний» препарат — пегцетакоплан (pegcetacoplan) компанії Apellis, 2021 року схвалений для лікування рідкісного захворювання крові, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, а 2023-го — очного захворювання, географічної атрофії. Він став першим схваленим препаратом, що діє на патогенез географічної атрофії — очного захворювання, при якому відмирають клітини жовтої плями, тобто ділянки сітківки ока, яка відповідає за центральний зір. Географічною вона називається тому, що картина сітківки починає нагадувати географічну карту. Ця хвороба — один із різновидів вікової макулярної дегенерації, про яку йтиметься далі.

Як же вийшло, що при таких різних захворюваннях допомагає один і той же препарат? Справа в тому, що в обох випадках у патогенезі захворювання ключову роль відіграє система комплементу, чия надмірна активація призводить до загибелі клітин (у нормі система комплементу відіграє важливу роль у захисті організму від патогенів). Пегцетакоплан пов'язує один з основних білків системи комплементу С3 і являє собою два ідентичні пептиди, з'єднані містком з поліетиленгліколю. У клінічних дослідженнях препарат показав спроможність загальмовувати зростання пошкодженої зони сітківки на 36%. Це, на жаль, поки що не може повернути людям зір, але в такій складній галузі будь-який успіх має високу цінність. Аналітики передбачають продаж препарату в 2,6 мільярда доларів до 2028 року. Механізм його дії дозволяє сподіватися, що він допоможе і за інших хвороб, де спостерігається надмірна активація комплементу, таких як бічний аміотрофічний склероз, гломерулонефрити та інші.

Через кілька місяців було схвалено другий препарат проти географічної атрофії — РНК-аптамер аванцикаптад (avacincaptad pegol) компаній Astellas/Iveric. Він діє на інший білок системи комплементу — С5. Аванцикаптад став другим препаратом класу РНК-аптамерів, схваленим FDA. Попередній пегаптаніб (pegaptanib, Pfizer/Eyetech) був схвалений 19 років тому, 2004-го, для лікування вологої форми вікової макулярної дегенерації. Проте з того часу препарат так і не зміг завоювати значну частку ринку.

2023 ознаменувався схваленням ще кількох ліків проти комплементу: було схвалено одне антитіло проти білка C5 - позелімаб (pozelimab, Regeneron) проти рідкісного генетичного синдрому CHAPLE, який призводить до гіперактивації комплементу. А компанія UCB домоглася схвалення циклічного пептиду зилукоплана, який також зв'язується з С5, за показанням міастенії гравіс (аутоімунне захворювання, що веде до розвитку м'язової слабкості).

У 2023 році FDA схвалило і ще одні ліки проти пароксизмальної нічної гемоглобінурії, що теж пригнічує комплемент, - іптакопан компанії Novartis.

Частина 2

Головні клінічні та наукові новини року

Терапію клітинами CAR-T вперше почали застосовувати проти аутоімунних захворювань

Під кінець року на одній із найбільших конференцій у США, з'їзді Американського гематологічного товариства, наробили шуму новини в галузі клітинної терапії аутоімунних захворювань. Терапія Т-клітинами, або CAR-T терапія, вже стала стандартною у третій лінії лікування низки лейкозів, лімфом та множинної мієломи (тобто вона рекомендована у разі неуспішної хіміотерапії та подальшої неуспішної трансплантації кісткового мозку). Крім того, терапія CAR-T показала перевагу перед трансплантацією кісткового мозку при В-клітинній лімфомі. Однак в онкології за межами хвороб крові клітини CAR-T поки не демонстрували достатньої ефективності та безпеки.

Так що новини про те, що вони можуть успішно використовуватися при лікуванні аутоімунних захворювань, не тільки важливі, але і з біологічної точки зору цілком очікувані: адже модифіковані Т-клітини за своєю природою здатні ефективно знищувати В-лімфоцити, в тому числі ті, що виробляють антитіла, які нападають на власні тканини людини.

У дослідженні, про яке йдеться, брало участь 15 пацієнтів з поки невиліковними аутоімунними захворюваннями: системним червоним вовчаком (вісім осіб), ідіопатичною запальною міопатією (три людини) та системним склерозом (чотири людини). Після одноразового введення CAR-T у всіх настало покращення або повне зникнення симптомів хвороби. Усі пацієнти змогли перестати приймати імуносупресорні препарати. При цьому половина пацієнтів пройшли процедуру вже рік чи два тому, тобто часу для спостереження було достатньо. Про поодинокі випадки лікування аутоімунних захворювань за допомогою CAR-T повідомляли і раніше, але вперше дослідження такого підходу було відносно тривалим та великим.

Результати вражають: пацієнти, які ледве могли ходити, тепер бігають щодня. Однак попереду ще довгий шлях: довести ефективність і безпеку такого методу на по-справжньому великих когортах пацієнтів при тривалому спостереженні. Крім того, перед введенням CAR-Т пацієнти проходять досить тяжку процедуру хіміотерапії, щоб забезпечити «приживлення» нових клітин. Деякі дослідники вважають, що принаймні частина ефективності може пояснюватися тим, що при цьому гинуть аутоімунні клітини. Тим часом багато CAR-T компаній, які до цього працювали в області онкології, запускають клінічні програми з аутоімунних захворювань.

Тепер розповімо про фундаментальніші дослідження, які поки не призвели до появи нових ліків, але закладають основу для цього в майбутньому.

Вчені складають найдокладнішу карту мозку

Людський мозок — не лише найскладніший орган у нашому організмі, а й найскладніший об'єкт із відомих нам у всесвіті. Мало того, що він складається з приблизно 86 мільярдів нейронів (і такої кількості допоміжних клітин), так вони ще пов'язані один з одним десятками, іноді сотнями і тисячами зв'язків, які до того ж постійно з'являються і зникають. Саме така складність ускладнює розробку ліків проти розладів вищої нервової діяльності, не кажучи вже про те, що нам поки що недоступне розуміння проблеми свідомості.

Для того, щоб якось підібратися до вирішення цих проблем, вченими в США та ЄС у 2017 році було запущено проект із «перепису» та картування всіх клітин мозку. У 2023 році в журналах групи Science вийшла 21 публікація про проміжні результати цих амбітних зусиль. Проект ставить перед собою кілька цілей:

• картування мозку людини та мавп;
• аналіз відмінностей між ними;
• класифікація нейронів за формою та функціями у людини та гризунів;
• вивчення траєкторій розвитку клітин на рівні окремих нейронів.

Для визначення типів клітин із 106 областей мозку було виділено понад три мільйони клітин, їх РНК відсеквеновано (тобто визначено послідовність нуклеотидів мРНК). Результатом стало виділення аж 3313 типів нейронів, віднесених до 461 категорії. Для вчених стало сюрпризом те, що особливо різноманітні нейрони в глибоких, еволюційно-стародавніх структурах мозку — середньому мозку, стовбурі мозку, а зовсім не в передніх частках, які відповідають за вищу нервову діяльність.

Окрема група проекту займається динамікою розвитку мозку, картуючи мозок людей різного віку — від ще не народженого плоду до людей похилого віку. Важливу інформацію також дає порівняння здорового та хворого мозку. Дослідження показує, що певні типи клітин та профілі експресії білків асоційовані з нейропсихіатричними захворюваннями, такими як біполярний розлад, депресії, аутизм, шизофренія. Можливо, в майбутньому, завдяки цій інформації, вдасться підібратися до раціональної розробки ліків проти цих захворювань.

З клітин шкіри отримали штучні ембріони

Вчені одразу двох колективів повідомили у 2023 році про схожі досягнення: їм вдалося з дорослих клітин людської шкіри отримати штучні ембріоноподібні структури, які у багатьох аспектах відтворюють справжній людський ембріон. Поки ці моделі не здатні імплантуватися і перетворюватися на справжні ембріони, але є корисним інструментом для вивчення раннього розвитку, тестування ліків, а в майбутньому, можливо, зможуть стати джерелом органів для трансплантації. Найближче завдання дослідників - розібратися в деталях, чому відбувається відторгнення імплантації ембріонів.

Перша група вчених з Вейцмана (Реховот, Ізраїль) раніше вже провела схожі експерименти з мишачими аналогами ембріонів, а тепер опублікувала результати досліджень з людськими клітинами. Спочатку вчені отримали плюрипотентні клітини (вони намагалися брати як клітинні лінії, так і отримувати клітини з тканин дорослих людей). Потім були підготовлені клітини трьох типів, що відповідають трьом типам клітин в ембріоні (епібласт, гіпобласт, трофобласт). Найцікавіше, що клітини після змішування без будь-яких зовнішніх впливів і без додаткової модифікації до 14-го дня утворили структури, які спостерігаються у звичайних ембріонів, — амніотичну порожнину, жовтковий мішок та плаценту.

Ці клітини навіть стали виділяти гормон хоріонічний гонадотропін, яким зазвичай діагностують вагітність. Щоправда, ефективність протоколу все ще досить низька — лише в 1–1,5% випадків з клітин вдалося отримати ембріоноподібні структури.

Інший колектив дослідників, з Університету Піттсбурга (Пенсільванія, США), також використовував для того ж завдання дорослі клітини шкіри, проте спочатку з них отримували індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSCs) — за технологією, за яку в 2012 році було вручено Нобелівську премію. Потім iPSCs були модифіковані генетично. Дослідники не ставили за мету відтворити органи справжнього ембріона, тому їх структури не містять плаценти та закритого жовткового мішка. Натомість їм вдалося створити в ембріональних структурах острівці кровотворення, які почали виробляти клітини-попередники для клітин кісткового мозку, еритроцитів і лімфоцитів. Така модель дозволить тестувати ліки, вивчати токсичність препаратів щодо ембріонального розвитку та відповідати на фундаментальні питання в галузі еритропоезу.

Штучні ембріони - єдиний спосіб "розглянути" ранній розвиток ембріонів людини. Дослідження абортивного матеріалу ускладнені, оскільки важко вирішуються питання згоди, доступності та свіжості матеріалу. З іншого боку, очевидно, що отримання повноцінних ембріонів із клітин — питання часу, тому отримання штучних ембріонів також ставить складні етичні питання. У США Національні інститути здоров'я зараз не фінансують розробки у сфері людських ембріонів.

Знайдено спосіб керування клітинами за допомогою електрики

Вже досить давно дослідники в якості перемикачів для генів навчилися використовувати хімічні речовини і світло. Проте спроби створити надійний електрогенетичний інтерфейс досі наштовхувалися на складності: ненадійність, токсичність для клітин та складність у реалізації. І лише у 2023 році вченим зі Швейцарії вдалося для вирішення важливого практичного завдання поєднати ці різні світи: мікроелектроніку та живу клітину.

У новій роботі біологи зі Швейцарської вищої технічної школи Цюріха домоглися того, що просте джерело постійного струму змогло включати в людських клітинах синтез інсуліну. Причому для його стійкого синтезу протягом чотирьох годин було достатньо стимуляції джерелом струму на п'ять вольт (три батареї ААА або дві плоскі CR2032) протягом 15-20 секунд. Принцип роботи «вмикача» у тому, що за електричної стимуляції у клітинах вироблялися вільні форми кисню, які, своєю чергою, запускали каскад реакцій, що призводить до вироблення інсуліну.

У ході експерименту дослідники імплантували мишам із моделлю цукрового діабету 1-го типу генноінженерні клітини, здатні продукувати інсулін у відповідь на електростимуляцію. Потім щодня вчені стимулювали клітини електричним струмом від батарей протягом 5–20 секунд і спостерігали нормалізацію рівня інсуліну та глюкози в крові. Така стимуляція не викликала жодних небажаних ефектів у навколишніх тканинах. Зрозуміло, це лише демонстрація принципу, крім інсуліну такий підхід можна поширити на керований синтез майже будь-якого білка в організмі.