Чому антидепресанти починають діяти не одразу

Автор: Макс Леві, науковий журналіст із Лос-Анджелеса; здобув ступінь доктора філософії з хімічної та біологічної інженерії в Університеті Колорадо в Боулдері.

Клінічне дослідження виявило перші докази того, як мозок фізично перебудовується протягом першого місяця прийому селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), а також зв’язок між нейропластичністю та депресією.

Клінічна депресія вважається одним із найбільш виліковних розладів настрою, але ні сам стан, ні препарати, що застосовуються під час лікування, до кінця не вивчені. СІЗЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну) першої лінії, ймовірно, вивільняють більше нейромедіатора серотоніну для покращення зв’язку між нейронами. Але на питання про те, як надовго СІЗЗС змінюють настрій людини, ніколи не знаходили повністю задовільних відповідей.

Насправді СІЗЗС часто неефективні. За оцінками вчених, понад 30 відсотків пацієнтів не відчувають покращення від цього класу антидепресантів. І навіть у тих випадках, коли ефект відчутний, настрій змінюється через кілька тижнів, хоча з хімічної точки зору ці препарати досягають своєї мети протягом одного-двох днів. (СІЗЗС підвищують рівень серотоніну в мозку, блокуючи білок-«транспортер», який знижує рівень серотоніну). «Для багатьох людей це справді було загадкою: чому так довго? — говорить Ґіте Кнудсен, нейробіологиня і неврологиня з Копенгагенського університету, Данія. — Ви приймаєте антибіотик, і він починає діяти одразу. З СІЗЗС такого не відбувається».

Експерти запропонували теорії про те, що спричиняє затримку, але, на думку Кнудсен, найпереконливіша з них пов’язана зі здатністю нашого мозку фізично пристосовуватися з часом: ця властивість називається нейропластичністю. У дорослому віці мозок рідко створює нові нейрони, але він встановлює між наявними нейронами нові взаємозв’язки, які називаються синапсами. По суті, вони адаптуються шляхом перевстановлення зв’язків. «Це те саме, що відбувається, коли ми тренуємося і вивчаємо щось нове», — говорить Кнудсен. Ця трансформація покращує когнітивні функції та емоційну обробку. Кнудсен вважає, що перевстановлення зв’язків може також звільнити людину від циклів негативних роздумів, що є характерною ознакою депресивних епізодів.

Кнудсен вважає, що ефективність СІЗЗС (принаймні частково) завдячують стимулюванню нейропластичності. У статті для журналу Molecular Psychiatry, опублікованій у жовтні 2023 року, її команда показала, як вони перевірили цю теорію на людях завдяки спеціальному виду ПЕТ-сканування, розробленому за останні кілька років. Вони залучили 32 людини, котрі протягом місяця приймали СІЗЗС есциталопрам (також відомий під торговою маркою Lexapro) або плацебо. Потім вони попросили людей пройти ПЕТ-сканування в кінці дослідження і за допомогою радіоактивних міток відстежили, де в мозку формуються нові синапси.

Чим довше людина приймала антидепресант перед скануванням мозку, тим більше синаптичних сигналів виявляла команда, що свідчить про збільшення кількості зв'язків. «Це один із перших доказів того, що для дії цих препаратів потрібен час, і діють вони за рахунок збільшення кількості синаптичних контактів між нервовими клітинами», — зауважує Кнудсен.

Результати дослідження свідчать про те, що СІЗЗС покращують нейропластичність протягом перших тижнів або місяців лікування, і що нейропластичність сприяє збільшенню користі від препаратів, а також спричиняє затримку, перш ніж пацієнти почуватимуться краще. «Це парадокс, — говорить Джонатан Ройзер, нейробіолог-когнітивіст з Університетського коледжу Лондона, котрий не брав участі в дослідженні. Оскільки хімічна дія ліків проявляється протягом кількох днів, — визнає він, — потрібно додаткове пояснення, чому зміна настрою не відбувається одразу».

«Це справді важливо не лише для загального наукового розуміння, але й для покращення наших можливостей лікування пацієнтів, — говорить Каміла Норд, науковиця у сфері когнітивної нейронауки з Кембриджського університету у Великій Британії, яка не входила до групи вчених під керівництвом Кнудсен. — Це могло б допомогти нам спрямувати лікування на певні підгрупи пацієнтів або, можливо, допомогти зрозуміти, чому таке лікування не працює для деяких людей».

Відтоді як близько 40 років тому було винайдено СІЗЗС, нейробіологи та психологи хотіли з’ясувати, як вони діють. Близько 20 років тому дослідження прояснили роль серотоніну, довівши, що при підвищенні його рівня мозок ухиляється від негативних упереджень при обробці емоцій. Але цих короткочасних змін у сприйнятті недостатньо для полегшення симптомів. «Для виходу з депресивного стану потрібно накопичувати позитивні емоції протягом тривалого проміжку часу, — зазначає Ройзер. — Раніше на цьому пояснення закінчувалися».

Одна з теорій, чому між початком прийому СІЗЗС та зміною настрою проходить деякий час, полягає в тому, що мозку потрібно кілька тижнів, щоб змінити рівень серотоніну. Подумайте про це як про систему зворотного зв’язку: після того як СІЗЗС підвищують рівень серотоніну, мозок реагує на це гальмуванням вироблення нейромедіатора. Замість того, щоб підтримувати зростання, рівень серотоніну знову падає. «Це як термостат, — каже Кнудсен. — Потрібен час, щоб мозок пристосувався».

«Це досить спрощене пояснення, яке допомогло лікарям пояснити пацієнтам, чому потрібен час і як діють ці препарати», — розповідає Кнудсен. Але як неврологиня, котра прагне покращити лікування, Кнудсен не була задоволена такою відповіддю, частково тому, що дослідження на щурах вказували на те, що відбувається складніший процес. Дослідження показали, що у самок щурів, які отримували щоденні дози СІЗЗС, у зоровій корі та гіпокампі – ділянках мозку, пов’язаних з навчанням і пам’яттю – утворювалися нові синапси. Це свідчило про те, що СІЗЗС стимулюють нейропластичність.

Але ще близько семи років тому вчені не могли повторити ці дослідження на людях, оскільки не було способу виміряти синаптичну щільність без вирізання тканин мозку. Потім, у 2016 році, дослідники розробили спосіб виявлення синаптичної активності в живому людському мозку під час ПЕТ-сканування. Ці сканування виявляють світло, що випромінюється радіоактивними «мітками», які прикріплюються до певних білків. Пацієнт отримує ін’єкцію цих радіоактивних міток, які поширюються до цільових білків у мозку. Сканування показує, де саме знаходяться ці білки.

Науковці швидко почали використовувати метод ПЕТ для вивчення таких розладів, як хвороба Альцгеймера та шизофренія, що переконало Кнудсен в ефективності його застосування для дослідження психічного здоров’я. Тож її команда організувала подвійне сліпе, рандомізоване клінічне дослідження, в якому здорові учасники отримували стандартну 20-міліграмову дозу СІЗЗС або плацебо щодня. Через три-п’ять тижнів команда збирала ПЕТ-скани синапсів у неокортексі та гіпокампі кожної людини. У даному випадку мітки були розроблені таким способом, щоб прикріплятися до білка на місці з’єднання між нейронами. Відстежуючи їх, можна було б скласти карту синапсів мозку, що дозволило б ученим виміряти синаптичну щільність. Їхнє відстеження дозволяє скласти карту синапсів мозку і дає змогу виміряти щільність синапсів.

Їхня гіпотеза була проста: синаптична щільність буде вищою серед учасників, які приймали препарат замість плацебо. Це припущення виявилося хибним.

«На перший погляд, результат дещо розчаровує», — визнає Кнудсен. Не було суттєвої різниці між синапсами в групах, які приймали препарат і плацебо. Але недосконалість дослідження стала його рятівним колом. З логістичних причин ПЕТ-сканування кожної людини проводилося через 24-35 днів після прийому першої дози препарату. Це ввело в експеримент нову змінну — тривалість — і дозволило дослідникам провести новий аналіз.

«Лише коли ми почали уважніше стежити за часом, ми побачили, що вони збільшилися», — говорить Кнудсен. Учасники, котрі довше приймали препарат, мали більше синапсів, ніж ті, хто приймав його менше часу. А для тих, хто приймав плацебо, час не мав жодного значення. Кнудсен вважає, що це означає, що ці синаптичні зміни накопичуються протягом тижнів, необхідних для посилення дії СІЗЗС.

Норд говорить, що біологічне пояснення групи данських науковців гармонійно доповнює психологічну теорію про те, що збільшення позитивних емоцій має накопичувальний ефект на настрій. «Ці два пояснення цілком сумісні, — зауважує Норд, чия книга “Збалансований мозок. Наука про психічне здоров’я” вийшла у вересні 2023 року. — Вони пояснюють це на різних рівнях».

«Це інший погляд на те, що було раніше, — погоджується Ройзер. — Це доповнює ідею, що для зміни оточення на більш позитивне потрібні кумулятивні зміни, які потім можуть пояснити, як люди виходять з депресії».

Нейропластичність може стати засобом від тривожних повторюваних думок, які часто виникають при депресії. «Це схоже на те, що мозок застряг у нездоровій моделі, яка сама себе підживлює, — говорить Кнудсен. — Якщо роздуми посилюють негативні думки, то формування нових зв’язків пропонує вирішення, начебто у вас є кнопка перезапуску, яка змушує вас думати інакше».

Але Марк Расенік, нейробіолог з Університету Ілінойсу в Чикаго, не наважується робити глобальних висновків на основі того, як здорові люди в дослідженні Кнудсен реагували на СІЗЗС. За його словами, антидепресанти більше впливають на настрій людини, котра перебуває у депресії: «Що вони роблять зі здоровими людьми? Відповідь — нічого особливого».

Кнудсен погоджується, що здорові учасники можуть менше реагувати на нейропластичні ефекти, ніж люди з клінічною депресією, і каже, що наступний етап проєкту, що включає учасників з депресією, триває.

Расенік уявляє собі ПЕТ-дослідження, в якому беруть участь лише пацієнти з депресією, котрі вперше отримують один і той самий СІЗЗС. Деяким учасникам препарат не допоможе, і тоді можна буде порівняти нейропластичність у тих, хто отримує користь, і тих, хто її не отримує.

У 2016 році команда Расеніка запропонувала ще одне біологічне пояснення того, чому дія антидепресантів затримується, зауваживши, що СІЗЗС поступово накопичуються в мембрані певних клітин мозку щурів. Вони можуть не мати ефекту, доки не досягнуть критичного рівня. За результатами експериментального дослідження, яке Расенік опублікував минулого року, цей аспект дії СІЗЗС може одного дня дозволити лікарям використати аналіз крові, щоб швидко визначити, чи реагує пацієнт на ці препарати. Втім, Расенік вважає, що нейропластичність також є важливим фактором. «Мати докази, отримані на основі дослідження живого людського мозку, дуже важливо», — говорить він.

ПЕТ-сканування стає цінним ресурсом для вимірювання зв’язків у людському мозку. «Можливість провести подібний експеримент — велика рідкість, — визнає Норд. — Вони дають змогу дослідити процеси, які відбуваються при цьому лікуванні». Група Кнудсен також використовувала їх для дослідження ефектів псилоцибіну, а інша група науковців вивчала ефекти кетаміну. «Ця робота показує, що можна виявити утворення нових зв’язків», — додає Ройзер.

Проблема в тому, що ПЕТ-сканування та радіоактивні мітки коштують дослідникам тисячі доларів на кожного учасника. (За словами Кнудсен, близько 4 500 доларів за одне сканування в цьому дослідженні). Але ці витрати можуть окупитися, якщо вони покращать лікування. За даними Центру контролю та профілактики захворювань США, майже у кожного п’ятого дорослого в США діагностовано клінічну депресію, що робить її одним із основних факторів смертності, захворюваності, інвалідності та економічних витрат.

Ройзер говорить, що нове дослідження вказує, що корисно прискорити утворення синапсів, можливо, за допомогою прискорюючого препарату, який міг би доповнити СІЗЗС. «Можна уявити, як стимулювати ці нейропластичні зміни під час лікування антидепресантами, можливо, пришвидшуючи їх», — каже Ройзер. Це могло б допомогти багатьом людям, які місяцями випробовують ліки, щоб знайти ті, які працюють. Але ще багато чого доведеться з’ясувати про те, чому депресія у різних людей протікає по-різному і як підібрати найкраще лікування. (Швидкодіючий антидепресант, який діє на нейромедіатор гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) замість серотоніну, нещодавно отримав схвалення для лікування післяпологової депресії, але не загальної депресії.)

Кнудсен порівнює лікування депресії з лікуванням лихоманки. Антибіотики не можуть убити всі види бактеріальних інфекцій, і вони не діють, якщо лихоманка викликана вірусом. Тому лікарі повинні знати точну причину лихоманки, якщо вони хочуть бути впевненими в ліках, які прописують. Нейробіологи прагнуть такого ж розуміння біологічних причин депресії. «Очікувати, що однакові ліки будуть корисними для всіх пацієнтів з депресією, можливо, трохи наївно, — говорить Кнудсен. — Дуже важливо переосмислити, що таке депресія насправді і як її слід лікувати».

Стаття вперше була опублікована англійською мовою під назвою «Why Antidepressants Take So Long to Work» в журналі Wired 26 жовтня 2023 року.

Переклали Ліана Верещака та Катерина Шарабура