Нобелівську премію з медицини отримав дослідник неандертальців та першовідкривач нового виду людей

Нобелівська премія з фізіології або медицини в 2022 році дісталася Сванте Паабо (Svante Pääbo, іноді його прізвище транслітерують як Пеабо) — людині, яка може хоч і не одноосібно створила цілу галузь науки, палеогенетику, але, безумовно, зробила вирішальний внесок до неї. Палеогенетика вивчає і реконструює геноми організмів, що жили в давнину (або цілих вимерлих видів), і тому її зв'язок з фізіологією і медициною на перший погляд здається дуже натягнутим, навіть за нобелівськими мірками. Але насправді зв'язок є, і досить сильний — нехай і не такий очевидний, як, скажімо, торішні першовідкривачі рецепторів болю.

Якщо відійти від лаконічного формулювання комітету та пояснити суть вкладу Паабо трохи більш розгорнуто та просто, то премію дали за дві сторони його багаторічної роботи:

• технологічну, тобто розробку методів, які дозволяють витягувати ДНК із кісток віком у тисячі та десятки тисяч років;
• антропологічну, тобто ті відкриття, які ці методи дозволили зробити.

Найважливіші серед цих відкриттів такі:

• прочитання геномів неандертальця (спочатку одного представника цього виду, а тепер уже кількох);
• відкриття денісівської людини - яке було б абсолютно неможливим без нових методів палеогенетики;
• нове розуміння того, як усі ці люди — денісівці, неандертальці та сучасні сапієнси — співвідносяться один з одним з погляду спорідненості.

Паабо навчився очищати геноми стародавніх людей від «сміття»

Без цієї технології ми знали б набагато менше про неандертальців і денисівців.

Спочатку про технологію. Пояснити, в чому саме полягає тут внесок Паабо, досить складно — це сукупність практик, процедур, методів перевірки, та й взагалі вміння «зробити, щоб працювало» там, де в чужих руках нічого не виходить.

Здавалося б, прочитати геном людини зараз — завдання рутинне, в ньому немає нічого складного настільки, щоб бути гідним Нобелівської премії. Замовити секвенування можна майже в будь-якій великій комерційній лабораторії, причому за не найбільші гроші.

Але робота зі стародавньою ДНК відрізняється від рутинного читання геномів так само, як читання цього тексту на екрані — від читання щойно знайденої напівзотлілої берестяної грамоти або шматочка глиняної таблички, що ледь збереглася. У всіх випадках предмет інтересу — сам текст, але його збереження буває дуже різним, і, відповідно, складність читання може бути непорівнянною. Зміст ДНК у стародавніх кістках, з якими доводилося мати справу Паабо, у тисячі та мільйони разів менший від того, що сьогодні опиниться на кінчику ватної палички перед відправкою до лабораторії. Мова часто йде буквально про поодинокі молекули. Але справа не лише в кількості — якість цієї ДНК теж принципово інша, адже за тисячі років її «текст» сильно спотворюється, а деякі «літери» просто зникають або навіть замінюються іншими.

Втім, аналогія з берестяними грамотами не до кінця точна, тому що не передає одну з головних труднощів, з якою доводиться мати справу з палеогенетиками, — це ризик забруднення. Коли ви працюєте в археологічному розкопі, у вас немає ризику переплутати стародавню берестяну грамоту з написаною вчора чи десяток років тому. А ось при роботі з стародавньою ДНК подібне відбувається часто-густо: величезна частка генетичного матеріалу, який доводиться витягувати зі стародавніх кісток, походить з бактерій і вірусів і — це найгірше — вноситься самими дослідниками. А оскільки палеогенетики працюють з незначною кількістю ДНК людей, які у всьому були дуже схожі на нас, подібне забруднення дуже складно виявити та усунути.

Щоб зрозуміти, наскільки це є актуальною проблемою, достатньо звернутися до долі ранніх палеогенетичних робіт, навіть робіт самого Паабо. Найчастіше серед стародавнього генетичного матеріалу помилково виявлялися сучасні сліди, внесені вже під час аналізу. Заслуга нинішнього лауреата та його численних співробітників полягає в умінні позбавлятися такого сміття та надійно реконструювати стародавні геноми в умовах постійного ризику помилки, а також створювати процедури подвійної, різнобічної перевірки.

Якби не Паабо, люди ще не скоро змогли б прочитати геноми неандертальців — а про існування денисівців могли б не дізнатися зовсім.

Метод Паабо допоміг відкрити новий вигляд людини - завдяки лише завдяки одній крихітній знахідці

До середини 1990-х, коли Паабо почав займатися генетикою давніх людей, такого поняття просто не існувало. Генетикою називали науку, що вивчає людей сучасних (на підставі вивчення сімейних дерев та за ДНК). Дослідження їх стародавніх предків обмежувалося аналізом анатомічних відмінностей у будові кісток, вивченням стоянок чи інструментів. Ідея про те, що за фрагментом кістки розміром у два рисові зернятка (саме така залишилася від першого знайденого денісівця) можна встановити групу крові, колір очей або колір волосся її господаря, здавалася неможливою.

Але поступово ця сфера йшла до сучасного стану. Спочатку Паабо та його колеги націлилися на вивчення мітохондріальної ДНК — вона є крихітним фрагментом геному, в якому міститься небагато інформації, зате вона багаторазово продубльована. Якщо у звичайних хромосомах кожен ген представлений у кращому випадку у двох копіях (від батька і матері), то мітохондріальна ДНК успадковується тільки від матері — зате на кожну клітину припадає по сотні або навіть тисячі мітохондрій, а отже, безліч копій однієї і тієї ж невеликої кільцевої молекули.

У 1997 році Паабо вдалося зробити перший прорив у палеогенетиці — витягти, розмножити та прочитати фрагменти мітохондріальної ДНК, отриманої з кісток неандертальця, знайдених у середині XIX століття у Німеччині, за допомогою нещодавно винайденого методу ПЛР. Щодо навіть крихітної мітохондріальної ДНК це був зовсім невеликий фрагмент — лише 379 окремих «літер». Однак і для такого відкриття були потрібні зусилля двох лабораторій, кожна з яких працювала незалежно, щоб унеможливити подібне забруднення.

Пысля цієх роботи було ще кілька — вони були зроблені на інших зразках неандертальських кісток. До 2006 року кількість прочитаних неандертальських «літер» перевищила мільйон. На цей момент у технології читання ДНК відбулася чергова технологічна революція, яка дозволила читати її невеликими фрагментами, зате у дуже великих кількостях. Паабо адаптував технологію до створення власного методу читання окремих ланцюжків ДНК, що дозволило поліпшити чутливість.

До 2010 року вперше було повністю прочитано геном неандертальця — всього одну таку людину, — але це стосувалося не лише мітохондріальної частини, а всіх трьох мільярдів «літер». У антропологів вперше з'явилася можливість не лише порівнювати анатомічну будову вимерлих та сучасних людей, а й зіставляти їхню генетику. У тому ж році Паабо вдалося зробити щось ще дивовижніше — відкрити новий вигляд людини, маючи «на руках» лише фрагмент фаланги мізинця, ту саму кісточку розміром із два рисові зернятка. Знайдена вона була в Денисовій печері на Алтаї, від назви якого новий вигляд і набув свого імені.

Як співвідносяться між собою неандертальці, денисівці та сучасні люди? Про це ми знаємо зокрема завдяки Паабо

Палеогенетика дозволяє відповісти питанням, хто з різних видів людей кому родич і як проходило розселення людства. У найлаконічнішому вигляді відповідь звучить так. Усі сучасні люди з одного боку, а денісівці та неандертальці з іншого є дві сестринські групи. Наш останній спільний пращур жив близько 700-800 тисяч років тому в Африці. Потім пращури неандертальців та денисівців заселили Євразію, причому перші зайняли території на захід від Алтаю, а другі — на схід та південь. Хоча популяції, мабуть, сильно перетиналися між собою, вони розділилися на два види.

Істотно пізніше, близько 70 тисяч років тому, предки всіх сучасних неафриканців вийшли з Африки і (мабуть, у районі Близького Сходу) частково змішалися з неандертальцями. У результаті всі люди, що традиційно живуть поза Африкою, нащадки цієї популяції, зберегли в геномі близько 1–2% неандертальських «слідів». Частина їх рушила далі на південний схід і там змішалася з денисовцами — сліди їх генів зберегли у собі меланезійці, до 6% геному яких мають денисівське походження.

Що відбувався весь цей час в Африці, велика загадка. Є підстави вважати, що там теж могли існувати інші види людей, що нині вимерли, проте поки жодного з них виявити не вдалося: ДНК у місцевому кліматі руйнується особливо швидко і поки палеогенетика безсила перед прочитанням геномів з континенту.

Що ці дослідження дають для фізіології та медицини?

Насамперед, матеріальну базу для порівняння. Вона дозволяє шукати у генетичних чинниках фізіологічну роль. Вже зараз є, принаймні, два приклади впливу генетичних особливостей вимерлих видів людей на фізіологію сучасної людини.

По-перше, у 2014 році було встановлено, що денисівські особливості варіантів одного з генів (EPAS1) допомагають сучасним тибетцям адаптуватися до розрідженого високогірного повітря.

По-друге, буквально минулого року група Паабо встановила, що неандертальська спадщина має пряме відношення до тяжкості перебігу ковіда — є неандертальські варіанти кількох генів, які послаблюють або, навпаки, погіршують перебіг хвороби інфікованих.